2013届本科生毕业设计(综述

 

 

题目:粒径对盐酸普拉西酮口腔崩解片溶出度的影响考察

 

所  在  系

药 学 系

所 学 专

药  学

年级、班

2009级药学班

学      号

200908070045

完成人姓

沈晨

指导教师姓

谭小翠

 

2013年03月16日 


 

 

 

 

 

 

 

  题目:粒径对盐酸普拉西酮口腔崩解片溶出度的影响考察

 

 

 

 

完成人姓

沈晨

 

 

 

 

 

2013年03月16日 


皖南医学院本科生毕业设计(论文)--综述         粒径对盐酸普拉西酮口腔崩解片溶出度的影响考察

 

 

 

 

 

中文摘要------------------------------------------------------------2

英文摘要------------------------------------------------------------3

1 引言--------------------------------------------------------------4

1.1 主药------------------------------------------------------------4

1.2微粉化在药物制剂中的应用-------------------------------------4

2 材料--------------------------------------------------------------4

2.1 仪器------------------------------------------------------------4

2.2试剂药品--------------------------------------------------------5

3 处方与工艺--------------------------------------------------------5

3.1处方的确定---------------------------------------------------5

3.1.1 微粉化组 --------------------------------------------------5

3.1.2 非微粉化组---------------------------------------------5

3.2 工艺流程-------------------------------------------------------5

3.2.1 微粉化组工艺流程---------------------------------------------5

3..2.2非微粉化组工艺流程------------------------------------------6

3.3 溶出检测-------------------------------------------------------6

4 结果--------------------------------------------------------------6

4.1 测定条件的选择结果----------------------------------------------6

4.1.1 溶出条件及参数选择-----------------------------------------7

4.1.2 比较方法与结果----------------------------------------7

4.2 试验结果--------------------------------------------------10

5 讨论-------------------------------------------------------------10

6 结论------------------------------------------------------------10

参考文献-----------------------------------------------------------11

致谢---------------------------------------------------------------12

粒径对盐酸普拉西酮口腔崩解片溶出度的影响考察

 

 

摘要

 

通过减小盐酸普拉西酮[1]原料药的粒径增加盐酸普拉西酮口腔崩解片的溶出度。本实验利用微粉化技术[1]将盐酸普拉西酮微粉化至24μm,以此为实验组。未采取微粉化的原料药为对照组。采用湿法制粒,制备成口腔崩解片。分别测定两组的溶出度。其结果为:微粉化组10min内达到溶出平台,RSD10.6%。未微粉化组10min内平均溶出度只有20.23%,此时的RSD0.5%。结果表明微粉化对溶出有促进作用。

 

关键词:盐酸普拉西酮  微粉化 溶出度 口腔崩解片

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

THE STUDY OF SOLUBILITY OF LURASIDONE HYDROCHLORIDE ORALLY DISTINTEGRATING TABLETS EFFECTED BY MICRONIZATION OF API

 

ABSTRACT

 

By reducing the LURASIDONE HYDROCHLORIDE raw material particle size increase of LURASIDONE HYDROCHLORIDE orally disintegrating tablets solubility. This experiment using the micronization technology LURASIDONE HYDROCHLORIDE micronized to 2 to 4 μ m, the experimental group. Did not take the raw material medicine micronization as control group. The use of wet granulation, prepared into oral disintegrating tablets. The two groups were measured the solubility. The result is: micronized group 10min within the reach of stripping platform, RSD 10.6%. Not micronized 10min average stripping of only 20.23%, the RSD was 0.5%. The results show that the powder has a promoting effect on stripping

Key words:Lurasidone hydrochloride Micronized Solubility Orally disintegrating tablets

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 引言

 

1.1 主药

盐酸普拉西酮化学名为                        (3aR,4S,7R,7S)-2-{(1R,2R)-2-[benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethy1]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano,2H-isoindole-1,3-dione,hydrochloride。适应症为精神分裂。制成口腔崩解片有利于提高精神病患者的服药顺应性。且不需要水送服。服药方便。日本住友制药公司研发,2009-12-30FDA提交上市申请(NDA),目前国外多个国家处于三期临床,预计2011年上市。国内未见申报(备注)1:有合成方法专利,注意规避:200480022168.7(生产盐酸盐的方法,2024727到期)2,制剂专利:CN200680018223.4,为口服速溶的药物制剂,尚未授权,注意授权情况和上市剂型,(避免侵权)。由于该药物分子量较大,溶解性差,所以其溶出度是该制剂的主药考察标准。

1.2 微粉化在药物制剂中的应用

    微粉化可以显著减小药物的粒径,增大与溶出介质的接触面积,达到提高溶出度的效果。

 

2 材料

 

2.1 仪器

    普通干磨杯 红外水分测定仪(型号:MA30  厂家:SARTORIUS)    恒温恒湿干燥箱(型号:250L 厂家:上海实验仪器总厂)筛网 旋转式压片机(型号:ZP-19 厂家:上海天祥健台制药机械有限公司) 片剂硬度仪(型号:YPD-200C 厂家:上海黄海药检仪器厂) 万分之一电子天平(型号:AR1140/C)智能溶出仪(型号:ZRS-8 厂家:天津大学无线电厂) 气流粉碎(微粉化是在国药集团做的,仪器型号不清楚)

原辅料

厂家及批号

盐酸普拉西酮

合成

微晶101

山东聊城 20100203

乳糖

德国美剂乐L1101

CCMC Na

JRS上海风鸿3201012092

硬脂酸镁

湖州展望20101101

 

 

2.2 试剂药品

 

 

 

 

 

3 处方与工艺

3.1 处方的确定

3.1.1 微粉化组

 

原辅料

厂家及批号

百分含量

剂量(mg)

50片量(g)

实称(g)

盐酸普拉西酮

合成

25

40

2

2.01

微晶101

山东聊城 20100203

26.25

42

2.1

2.1

乳糖

德国美剂乐L1101

45

72

3.6

3.6

CCMC Na

JRS上海风鸿3201012092

2.5

4

0.2

0.202

硬脂酸镁

湖州展望20101101

1.25

2

0.1

0.1

total

 

100

160

8

8.102

    3.1.2 非微粉化组

原辅料

厂家及批号

百分含量

剂量(mg)

40片量(g)

实称(g)

盐酸普拉西酮

合成后微粉化

25

40

1.60

1.602

微晶101

山东聊城 20100203

26.25

42

2.88

2.882

乳糖

德国美剂乐L1101

45

72

1.68

1.682

CCMC Na

JRS上海风鸿3201012092

2.5

4

0.160

0.162

硬脂酸镁

湖州展望20101101

1.25

2

0.08

0.08

total

 

100

160

6.16

5.408

3.2工艺流程

3.2.1  微粉化组工艺流程

    3.2.1.1 将处方剂量的盐酸普拉西酮与微晶、乳糖、CCMC Na40目筛三遍混匀。

        3.2.1.2 向上述的混合粉末中加入水制软材[2](实加水量2.96g)18目筛制粒(采用干磨杯制粒)

        3.2.1.3 50℃干燥至水分L.O.D(90℃ 5min)小于3%24目筛整粒。

        3.2.1.4Φ7mm冲压片,片中160mg,硬度60-70N

              烘干13:5015:50 两个半小时 水分2.34% 收率84.56%

              硬镁折算后用量为0.08564g  实称量0.08564g。外加硬镁混匀                 

        3.2.1.5压片结果与崩解时限

片重mg

159

158

161

硬度N

69

52

54

 

 

 

               测三片崩解  分别为26s 17s 18s 全部崩解

               颗粒流动性较好,片重及硬度较稳定

 

3.2.2 非微粉化组工艺流程

         3.2.2.1               将处方量的盐酸普拉西酮(研磨后)与微晶101、乳糖、CCMC Na、淀粉过40目筛混匀。

         3.2.2.2向上述混合物中加水(2.34g)制软材,过18目筛制粒

         3.2.2.350℃干燥至水分L.O.D)(90℃5min)<3%24目整粒

         3.2.2.4Φ7mm压片,片重160mg,硬度60-70N

               烘干时间:14:20-16:20 ,水分2.15%,收率91.887%

               硬镁折算后0.0753g,实称0.074g。外加硬镁混匀。

         3.2.2.5压片结果与崩解时限

 

片重mg

163

166

173

151

硬度N

45

46

50

33

 

                由于粒子过硬,压片过程中片重不稳。

                测三片崩解时限分别为28S 30S 26S全部崩解。

 

3.3 溶出检测

    取样点为5min 10min 15min 30min 45min 60min。每次用滤膜抽取2ml样品。然后送分析组检测。

 

4 结果

 

4.1 测定条件的选择结果

 

 

4.1.1 溶出条件及参数选择[3]

     溶出介质:PH=4.5  溶出液体积:900ml  转数:50r/min

4.1.2 比较方法与结果

以国外已上市的盐酸普拉西酮口腔崩解片为对照。分两次测溶出。每次次对照样品两片、实验样品3片。

4.1.2.1 微粉化组溶出结果

1 微粉化组的溶出数据

 

称样量mg

浓度ug/mg

A1

A2

A平均

A折算

A理论

RSD%

对照1

20.8

41.6

823444

817805

820625

 

 

 

对照2

20.6

41.2

817455

814688

816072

812734

814403

0.29

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

规格mg

浓度ug/mg

A

溶出度%

累计溶出度%

平均溶出度%

RSD

5min-1

40

44.44

488242

55.57

55.57

62.13

11.22

5min-2

40

44.44

610169

69.45

69.45

5min-3

40

44.44

539040

61.36

61.36

10min-1

40

44.44

620670

70.65

71.27

85.03

14.07

10min-2

40

44.44

792050

90.16

90.93

10min-3

40

44.44

810264

92.23

92.91

15min-1

40

44.44

673288

76.64

78.04

94.03

14.73

15min-2

40

44.44

884070

100.63

102.40

15min-3

40

44.44

877972

99.94

101.64

30min-1

40

44.44

898851

102.31

103.95

107.95

3.39

30min-2

40

44.44

936983

106.65

108.77

30min-3

40

44.44

957641

109.00

111.14

45min-1

40

44.44

961832

109.48

111.47

112.41

1.13

45min-2

40

44.44

962921

109.61

111.91

45min-3

40

44.44

979814

111.53

113.85

60min-1

40

44.44

972602

110.71

113.06

113.32

0.81

60min-2

60min-3

40

44.44

967837

110.16

112.57

40

44.44

982953

111.89

114.34

 

 

 

 

 

2微粉化组的溶出结果

 

0分钟

5分钟

10分钟

15分钟

30分钟

45分钟

60分钟

编号1

0.00

55.57

71.27

78.04

103.95

111.47

113.06

编号2

0.00

69.45

90.93

102.40

108.77

111.91

112.57

编号3

0.00

61.36

92.91

101.64

111.14

113.85

114.34

平均

0.00

62.13

85.04

94.03

107.95

112.41

113.32

 

 

微粉化组与对照样品溶出效果的直观比较(1)

1

 

 

4. 1.2.1非微粉化组溶出结果

3非微粉化组溶出结果数据

 

称样量mg

浓度ug/mg

A1

A2

A平均

A折算

A理论

RSD%

对照1

20.4

40.8

868292

893372

880832

 

 

 

对照2

20.6

41.2

882959

881901

882430

889468

885949

0.56

 

规格mg

浓度ug/mg

A

溶出度%

累计溶出度%

平均溶出度%

RSD

5min-1

40

44.44

24808

2.60

2.60

2.86

8.64

5min-2

40

44.44

27868

2.92

2.92

5min-3

40

44.44

29461

3.08

3.08

10min-1

40

44.44

50369

5.27

5.30

4.76

9.97

10min-2

40

44.44

41922

4.39

4.42

10min-3

40

44.44

43181

4.52

4.55

15min-1

40

44.44

66060

6.91

7.00

6.31

9.46

15min-2

40

44.44

55816

5.84

5.92

15min-3

40

44.44

56689

5.93

6.02

30min-1

40

44.44

100783

10.55

10.68

9.62

10.02

30min-2

40

44.44

83029

8.69

8.80

30min-3

40

44.44

88448

9.25

9.37

45min-1

40

44.44

128178

13.41

13.61

12.27

9.65

45min-2

40

44.44

106904

11.19

11.35

45min-3

40

44.44

111722

11.69

11.86

60min-1

40

44.44

152488

15.96

16.22

14.54

10.30

60min-2

40

44.44

125389

13.12

13.34

60min-3

40

44.44

132202

13.83

14.07

4 非微粉化的溶出结果

 

0分钟

5分钟

10分钟

15分钟

30分钟

45分钟

60分钟

编号1

0.00

2.60

5.27

6.91

10.55

13.41

16.22

编号2

0.00

2.92

4.39

5.84

8.69

11.19

13.34

编号3

0.00

3.08

4.52

5.93

9.25

11.69

14.07

平均

0.00

2.87

4.73

6.23

9.50

12.10

14.54

 

非微粉化组与对照样品溶出结果直观比较图(2)

2

 

  4.2 试验结果

    微粉化组在30min后基本达到了溶出平台。非微粉化组60min时溶出只有14.5%。此外,微粉化组的RSD的波动水平较大。说明制剂的工艺的重现性不好。需要进一步研究对API的微粉化是否对现有的工艺有影响。微粉化组物料制粒后硬度良好,流动性较好。压片后片重均匀。非微粉化组物料制粒后粒子过硬,导致片重波动较大。需进一步考察微粉化对制粒的影响。

 

5 讨论

5.1微粉化组的RSD的波动水平较大。说明制剂的工艺的重现性不好。需要进一步研究对API的微粉化是否对现有的工艺有影响。

5.2微粉化组物料制粒后硬度良好,流动性较好。压片后片重均匀。非微粉化组物料  制粒后粒子过硬,导致片重波动较大。需进一步考察微粉化对制粒的影响。

 

6 结论

    通过对实验方法的总结以及对实验数据的分析可以得出结论,盐酸普拉西酮的微粉化对盐酸普拉西酮口腔崩解片的溶出有明显的促进作用。

 

 

 

 

参考文献

 

 

 

推荐阅读