2013届本科生毕业设计(综述

 

 

题目:心、脑血管“守护骑士”—法舒地尔

 

 

所  在  系

药 学 系

所 学 专

药  学

年级、班

2009级药学2

学      号

200908070035

完成人姓

胡轩

指导教师姓

刘和枝

 

20130310 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

             

  题目:心、脑血管守护骑士”——法舒地尔

 

 

 

 

 

完成人姓

胡轩

                      

 


皖南医学院本科生毕业设计(论文)-综述                      心、脑血管“守护骑士”——法舒地尔

目  录

 

 

中文摘要-------------------------------------------------------------1

英文摘要---------------------------------------------------------------1

1 引言---------------------------------------------------------------1

2 药理作用----------------------------------------------------------2

2.1 基本药理作用-----------------------------------------------------2

2.2脑血管作用------------------------------------------------------2

2.3心血管作用------------------------------------------------4

3临床应用--------------------------------------------------------5

3.1 最新研究-----------------------------------------------------5

3.2 对老年高血压的影响---------------------------------------------5

3.3 急性心肌梗死治疗-----------------------------------------------5

4 不良反应-----------------------------------------------------------6

5 结论--------------------------------------------------------------6

参考文献------------------------------------------------------------6

 

 

 


皖南医学院本科生毕业设计(论文)-综述                      心、脑血管“守护骑士”——法舒地尔

 

心、脑血管“守护骑士”——法舒地尔

 

摘要 法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂暨新型细胞内Ca2+拮抗剂,能强效扩血管、保护缺血脑组织,临床主要用于蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛、脑缺血等的防治。鉴于Rho蛋白/Rho

激酶系统在细胞分子水平生命活动中的重要意义,近年来,对法舒地尔的研究不断深入,其脑、心血管系统保护作用尤其明了。该药更多的适应证已处于临床试验后期中,有望成为颇具前景的新型脑、心血管活性药物。

关键词 法舒地尔;盐酸法舒地尔注射液;蛋白激酶抑制剂;钙通道阻滞药;脑;心血管系统

Abstract Fasudil is the only clinically available Rho kinase inhibitor of new intracellular Ca2 + antagonists, potent vasodilator, protect the ischemic brain tissue, mainly used in clinical cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage surgery, brain missingthe prevention and treatment of blood. In view of the protein Rho / Rho
Kinase system in the life activity of cellular and molecular level, in recent years, the study of fasudil the deepening of the brain, cardiovascular system protective effect is particularly clear. Drug more indications in late stage clinical trials, is expected to become a promising new type of brain, cardiovascular active drug.

Keyword Fasudil; fasudil hydrochloride injection; protein kinase inhibitor; calcium channel blockers; brain; cardiovascular system

 

1 引言

原发性高血压左室肥厚是心血管疾病独立危险因素,是舒张功能障碍的重要原因,舒张功能障碍常常发生在收缩功能障碍之前。有效控制血压,逆转左室肥厚,改善舒张功能,对于改善预后有重要意义。本文研究观察法舒地平对原发型高血压的疗效影响。

法舒地尔(即盐酸法舒地尔,fasudil hydrochlorideFH,又名HAl077AT877),化学名为六氢一l(5一磺酰基异喹啉)1(H)14一二氮杂革盐酸hexahydro—l(5isoquino lylsulfonyl)1H14diazepimehydrochloride,分子式是C14H17N302S·HC

2 药理作用

2.1 基本药理作用

1986年,FH的抗血管痉挛效应首次被报道,更多后续研究相继证实其明显强于维拉帕米(verapamil)、尼莫地平(nimodipine)等的强大的扩血管作用。体外实验发现,FH能有效抑制由Ca“、高钾、去甲肾上腺素(noradrenaline)

组胺(histamine)、血管紧张肽lI(angiotensin IIAng II)、内皮素(endothelinET)5一羟色胺(5hydroxytryptamine5HT)引起的和传统钙通道阻滞药难以对抗的由前列腺素(prostaglandinPG)F2d、苯福林(phenylephrinePHE)A23187(钙激动药)等诱发的血管收缩,其效应不被阿托品(atropine)、普萘洛尔(propranol01)、茶碱(theophylline)、吲哚美辛(indomethacin)等取消,明确了FH对血管平滑肌的直接松弛作用。FH在无Ca“、高[Ca2+]时仍能发挥抗血管收缩的作用,但不降低[Ca2+],表明其作用不依赖于细胞外Ca2+,而是拮抗胞内Ca“,完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。

    血管收缩是由血管平滑肌细胞(vascularsmooth muscle cellVSMC)[Caz+]增高到一定程度,激活肌球蛋白轻链磷酸酶(myosin lightchain phosphataseMLCP),磷酸化肌球蛋白轻链(myosin light chainMLC)所致。Rho激酶处于小

分子鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)Rho下游、分布广泛,被多途径激活后,调节MLCP的肌球蛋白结合亚基及MLC的磷酸化,影响VSMC收缩的最终关键阶段,导致血管痉挛。FH在正常或病理情况下都能与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点,以竞争性拮抗作用阻断Rho激酶的活性。FH对培养的VSMC和球囊扩张后6 wk的增生动脉均有抑制MLC磷酸化的作用,表现为剂量依赖性地减小含微丝的肌动蛋白厚度和缩短其长度、降低增生动脉的张力等。

2.2  脑血管作用

     FH强效扩张脑实质动脉(主要扩张中、小动脉,如Willis环等),而对全身血压影响轻微,提示其扩血管作用有脑血管选择性,且其对脑循环的效应明显强于临床现有钙通道阻滞药。FH经动脉、颅内给予更有效。众多动物、临床研究证实FH缓解及预防SAH脑血管痉挛的疗效确切稳定,该适应证是FH临床首要经典用途。FH还能对抗卒中等缺血性脑损伤,保护脑和神经。SATOH等研究表明:FH能有效抑制两侧颈总动脉闭塞下脑缺血蒙古沙鼠的迟发性神经元变性坏死,减少其CAl区神经元损失,而尼莫地平和奥扎格雷(ozagrel)则无效;在经颈内动脉进行脑微栓塞诱发卒中的大鼠,FH显著减少缺血脑组织的含水量,改善组织形态学指标和神经功能。FH对穿孔动脉微栓塞模拟小型脑梗死的大鼠模型亦有明显的神经保护效应[5]。鞘内注射脂质化的FH能在一定时间内维持脑脊液中有效药物浓度,显著减小急性脑缺血大鼠的脑梗死面积C61。大鼠脑缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injuryIRI)模型上,FH能增加缺血脑组织局部血流量和葡萄糖利用率,加速再灌注过程中乳酸清除,明显减轻酸中毒,改善脑组织细胞代谢,具脑保护作用[71FH可能主要通过增加脑血流量、减少乳酸的产生并促进其氧化、抑制自由基生成、对抗中性粒细胞浸润、加速[Ca2+]的恢复、维持线粒体正常功能(减少其内Ca2+积聚),从而防止Ca2+相关性细胞损害来减轻脑缺血损伤。还有研究发现,羟基法舒地尔能对抗在体动物缺血诱导的血管内皮功能紊乱和脑组织损伤,该效应与调节内皮来源的NO相关。实验性脊髓损伤中,FH通过抑制蛋白酶、抗炎症细胞浸润而保护神经细胞、促进神经功能恢复,该细胞保护作用可能还有RhoRho激酶系统途径以外的更复杂机制[91FH还能降低脑缺血后的过高血液黏滞度,拮抗谷氨酸盐对神经的兴奋性毒性,影响脑内神经递质多巴胺(dopamineDA)5HT代谢等。另有FH改善脑血管性痴呆症状和精神功能的报道,该效应与其对细胞能量代谢的直接作用有关。心血管作用FH对心血管系统的保护作用也日益明朗。RhoRho激酶系统与心血管系统关系密切,除介导VSMC、血管内皮信号转导和直接影响心肌细胞外,还与多种血管活性物质相互作用,参与心血管疾病的发病机制。Rho激酶抑制药对冠脉痉挛、动脉硬化等尤其有益。FH能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等血管疾病的发展,对抗心肌缺血。FH长期po(4 wk)能通过减弱血管炎性反应、减少胶原沉积、对抗巨噬细胞迁移而防止猪冠脉支架植入术后再狭窄和损伤。FH还通过抑制NO合成等以逆转药物诱发的冠脉重塑。在狗冠脉左前降支结扎致心肌缺血的模型上,FH和羟基法舒地尔均抑制心电图ST段降低,增加局部心内膜血流,后者还显著增加冠脉、椎动脉血流,而无心脏变力、变时效应。FH能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能:剂量依赖性地逆转Ang lI诱导的心脏肥大、血管周围纤维化和内皮功能障碍,减弱心钠素(atrial natriuretic peptideANP)型胶原(collagen typeIll)的表达,并对垂体后叶素(vasopressin)诱导的慢性心脏损伤及心肌梗死后心衰、心室重构、ET1诱导的心肌病理改变和功能障碍等均有作用。FH抗心衰等效应是通过降低心肌细胞内RhoARho激酶的mRNA表达水平(两者在心衰心肌组织中均明显增高),而非引起[Ca2+]变化以增加心肌收缩力而实现的,且存在量效关系。FH可降低病理性高血压并抑制相关血管损伤的形成,而不影响正常血压,与RhoA在血压升高时表达上调、RhoRho激酶系统调节中枢交感神经系统有关。在对照试验中,FH明显降低高血压病人外周前臂血管阻力,增加血流量,较正常组作用显著,说明其对病理状态的更高选择性。还有证据表明FH对肺动脉高压的有效性。高海拔缺氧下的严重肺动脉高压幼鼠模型上,急性吸入FH可选择性地降低肺动脉压,慢性用药亦显著控制肺动脉高压的发展。肺动脉高压病人使用FH的急性疗效明显:使用FH(30 mgiv30 min以上),在用药后3060 min内全肺阻力达到最低;FH还降低平均肺动脉压、增加心指数,仅很轻微地降低全身动脉压㈣。FH亦有心肌保护效应:大剂量FH(10 mg·kg_)能抗大鼠心律失常、减小心肌梗死面积和负性生化指标数值、模拟缺血预适应;羟基法舒地尔还激活IP,激酶/AkteNOS通路,从而对抗其介导的心脏IRI[191FH长期_po,显著抑制兔自体血管移植术后内膜增厚和VSMC增生,预防术后远期功能障碍的发生。心脏移植术后,FH长期应用亦能显著抑制心脏同种异体移植物的血管内膜增厚及管周纤维化。FH还能改善糖尿病等所致的血管内皮功能障碍。

2.3  心血管作用

    FH对心血管系统的保护作用也日益明朗。RhoRho激酶系统与心血管系统关系密切,除介导VSMC、血管内皮信号转导和直接影响心肌细胞外,还与多种血管活性物质相互作用,参与心血管疾病的发病机制。

    Rho激酶抑制药对冠脉痉挛、动脉硬化等尤其有益。FH能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等血管疾病的发展,对抗心肌缺血。FH能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能:剂量依赖性地逆转Ang lI诱导的心脏肥大、血管周围纤维化和内皮功能障碍,减弱心钠素(atrial natriuretic peptideANP)型胶原(collagen typeIll)的表达,并对垂体后叶素(vasopressin)诱导的慢性心脏损伤及心肌梗死后心衰、心室重构、ET1诱导的心肌病理改变和功能障碍等均有作用。FH可降低病理性高血压并抑制相关血管损伤的形成,而不影响正常血压,与RhoA在血压升高时表达上调、RhoRho激酶系统调节中枢交感神经系统有关[1]

3        临床应用

3.1  最新研究

    盐酸法舒地平可改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛,选择性扩张痉挛的脑血管,改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种缺血性脑血管疾病,包括脑梗塞,蛛网膜下腔出血引起的迟发型脑血管疾病,短暂性脑缺血发作等。最新应用为法舒地尔(n=15;300üɡ/min 15分钟)预先治疗后,减弱了由Ach(P<0.001)诱发的冠状动脉的收缩并且抑制了所有被治疗的病人的胸部疼痛的出现及局部缺血ECG的变化,显示了治疗冠心病心绞痛的作用。 2003103013届动脉硬化国际研讨会中报导,盐酸法舒地尔对于肺动脉高压及血管阻力持续上升的肺动脉血压有治疗作用。 日本东京大学医学院药理实验显示,法舒尔可抑制冠动脉Calponin(钙调节蛋白)Ser175位磷酸化,从而显示抑制冠状动脉痉挛的作用。044月发表的一项临床观察报告表明,口服法舒地尔对于稳定心绞痛患者,可较好改善冠脉氧供。

3.2  对老年高血压的影响

    原发性高血压患者早期心脏收缩功能多属正常,而舒张功能往往已有异常表现。心脏舒张功能的异常与患者心衰的症状和预后密切相关。盐酸法舒地尔作为一种Rho激酶抑制剂,在临床抗心衰治疗中已广泛使用。经实验证明,盐酸法舒地尔对老年高血压患者左心室舒张功能的疗效与地尔硫卓相当,同样可以作为治疗舒张性心功能不全的一线药物。

3.3  急性心肌梗死治疗

    缺血性脑损伤是多因素、多机制、多环节的恶性级联反应过程,氨基酸兴奋毒性、钙超载、自由基反应和梗死后炎症反应是造成缺血性脑损伤的重要环节。

Rho激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其可通过调节细胞骨架组装、细胞黏附、平滑肌收缩和基因表达发挥生物学作用,其高表达或过度激活与高血压、冠心病、AS、脑梗死、肺动脉高压、肺癌等疾病的发生发展密切相关,阻断其表达和激活可使患者受益。而盐酸法舒地尔恰恰属于Rho激酶特异性抑制剂,其可通过抑制脑缺血再灌注后NF—KB活化,进而抑制黏附分子及趋化因子表达,最终抑制自细胞浸润,抑制缺血性脑损伤过程中的炎症反应。有研究表明,盐酸法舒地尔能有效抑制ACI患者的血清hsCRP水平,减轻炎症反应,具有良好的临床疗效,值得临床推广应用。

4 不良反应

   FH一般耐受性良好,不良反应多为轻微、一过性的,具体为有时会出现颅内出血(1.63%)有时会出现消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血(0.29%)等出血,注意观察,若出现异常,应停药并予以适当处置。 循环系统:偶见低血压、颜面潮红。 血液系统:偶见贫血、白细胞减少、血小板减少。 有时会出现肝功能异常。AST(GOT)ALT(GPT)ALPLDH升高等。 泌尿系统:偶见肾功能异常(BUN、肌酐升高等)、多尿。 消化系统:腹胀、恶心、呕吐等较少见。 过敏症:偶见皮疹等过敏症状。 其它:发热(偶见)、头痛、意识水平低、呼吸抑制(少见)

5 结论

    综上所述,FH有望成为一种新型高效的脑心血管保护药物,其临床应用可能还将不断拓展。尽管其脑心血管活性作用及深入机制仍有待进一步研究,FH前景看好。

 

参考文献

[1] 罗洁, 闵苏. 新型脑、心血管活性药[J]. 中国新药与临床杂志, 200625(12).

[2] 王成军, 毛拥军, 蔡智荣, . 盐酸法舒地尔对老年高血压患者左心室 舒张功能的影响[J]. 山东医药, 2009, 49(16).

[3] 龚爱平魏秀娥张清秀, . 盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死的临床疗效 及其对血清hs—CRP的影响[J]. 山东医药, 2010, 50(37).

 

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