2013届本科生毕业设计(综述)

 

题目:中药缓控释制剂研究现状

 

所  在  系

药 学 系

所 学 专

药  学

年级、班

2009级药学2班

学      号

200908070049

完成人姓

汪颖

指导教师姓

杨喆

 

20130315 

 

 

 

 

 

 

题目:中药缓控释制剂国内研究现状

 

完成人姓

汪颖

 

 

 

 

 

2013年03月15日 

 

 


皖南医学院本科生毕业设计(论文)--综述                                 中药缓控释制剂研究现状

目  录

 

中文摘要----------------------------------------------------------2

英文摘要----------------------------------------------------------3

引言--------------------------------------------------------------4

1中药缓控释制剂的研究现状------------------------------------------------------------------4

2缓控释制剂的剂型分类 ------------------------------------------------------------------5

2.1缓控释片剂 ----------------------------------------------------5

2.2缓控释微胶囊剂-------------------------------------------------5

2.3缓控释微丸-----------------------------------------------------5

2.4缓控释注射剂---------------------------------------------------5

3中药缓控释制剂辅料应用进展---------------------------------------6

3.1水凝胶 --------------------------------------------------------6

3.2生物降解聚合物-------------------------------------------------6

3.3离子交换树脂 --------------------------------------------------6

4中药缓控释制剂的体内外评价---------------------------------------7

4.1体外释放度研究-------------------------------------------------7

4.2体内药动学和生物利用度研究-------------------------------------7

4.2.1血药浓度法---------------------------------------------------7

4.2.2药理效应法 --------------------------------------------------7

5中药缓控释制剂研究存在的主要问题---------------------------------8

5.1中药缓控释剂的物质基础不明确-----------------------------------8

5.2中药的效应复杂-------------------------------------------------8

5.3现有评价方法存在局限性-----------------------------------------8

6展望-------------------------------------------------------------8

参考文献----------------------------------------------------------8

 

中药缓控释制剂研究现状

 

摘要

    中药缓控释制剂的理论研究起步相对较晚, 近年来随着中药基础工作研究的深入, 关于中药缓释制剂研究的报道愈来愈多, 涉及有效成分、 有效部位及中药复方等多个层次。就其研究对象来说可分为中药单体化合物、 中药有效部位、单味中药提取物和复方中药。中药特别是一些副作用较强的药物以及活性强、 用于慢性病治疗的药物, 具有很好的发展前景, 适于应用到缓控释制剂, 从而减少给药次数, 减少副作用, 利于长期治疗[1]。重视和加快中药缓控释制剂的研究开发, 是临床应用的需要, 缓释制剂辅料的选择和运用对于其缓释作用是一个重要的影响因素, 也是中药药剂学学科发展的需要[2·3]

 

关键词 中药 缓控释 研究现状

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Research status quo slow controlled release preparations of Chinese medicine

 

Abstract

 

     Theory of Chinese medicine research started relatively late, in recent years, along with the development of Chinese medicine foundation work study reported more and more about a slow-release preparation research, involving the effective component, effective parts and traditional Chinese medicine compound, etc. Multiple layers. In terms of its object of study can be divided into traditional Chinese medicine monomer compounds, traditional Chinese medicine effective parts,Single taste traditional Chinese medicine extract and compound Chinese medicine. Strong medicine and traditional Chinese medicine (TCM) in particular, some side effects, active drug to cure chronic diseases, and has the very good development prospects, is suitable for application to the slow controlled release preparations, so as to reduce dosing frequency and reduce side effects, conducive to long-term treatment [1]. Attention and speed up research and development of Chinese medicine, is the need of clinical application[2-3].

 

Key words: The Traditional Chinese Medicine;Slow controlled release;Research               status

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

引言

 

缓控释制剂亦称为长效制剂或延效制剂,缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。而控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 与普通制剂相比, 缓控释制剂有以下优点: 对半衰期短或需要频繁给药的药物, 可减少服药次数, 提高病人服药的顺应性, 使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、高血压、哮喘等。 使血药浓度平稳,减缓峰谷现象,从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度,提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物, 制成缓控释制剂后, 可避免频繁用药引起中毒危险, 如茶碱。药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用时间维持较长,可以增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏,制成缓控释制剂后,可按要求定时、定位释放。

国外的缓控释制剂研制开始于 20 世纪 50 年代末, 我国于 20 世纪 70 年代末和 80 年代初开始有专家队伍致力于研制缓控释制剂技术。经过几十年的发展,以化学药为原料药的缓释制剂在药代动力学设计原理、辅料、成型工艺以及生物药剂学特性等方面进行了大量的研究,也有许多成熟的品种如氨茶碱缓释片、新康泰克等广泛应用于临床。中药缓释制剂与化学药缓释制剂比,起步较晚, 发展也较慢,尚处在初级阶段,但近年来,中药复方缓控释制剂的研究报道逐年增加,研究广度和深度显著加强。

 

1中药缓控释制剂的研究现状

 

    目前,已有一些中药有效成分、有效部位及一些中药复方正在开展中药缓释制剂的研究,这些药物之所以选择缓控释制剂一般从下面两个方面考虑: 一是从临床适应症上, 主要以病情较重、 病程较长、 需要长期服药的慢性疾病为主, 其中以抗癌、 抗肿瘤药物居多。 如从防己科植物粉防己 Stephania randra S. Moore 的干燥根中提取的粉防己碱制备缓释片,从槐角(Fructus sophorae)中分离得到的金雀异黄素制备成壳聚糖微球[4],白及 Bletilla striata (Thunb.) Reichb. F 中提取的白及胶被制备成白及微球[5];其次是用于心血管疾病治疗的中药,如麝香 (Moschus) 的主要有效成分麝香酮制备的人工麝香缓释片[6]、复方丹参骨架缓释片(由丹参和三七组成)[7]等;再次是用于慢性胃炎、胃溃疡以及类风湿性关节炎等慢性病的治疗,如左金胃漂浮缓释片[8]、雷公藤胃漂浮缓释片[9]、甘草胃漂浮型控释片[10]等;此外还有雷公藤缓释片用于治疗类风湿性关节炎[11],葛根黄酮缓释胶囊用于治疗高血压引起的颈强项痛[12]。二是从中药的有效成分或有效部位具有生物半衰期短,在胃肠道有特定的吸收部位, 用药剂量窄,毒副作用大或者生物利用度低等生物药剂学的特性上考虑,需要制备成缓释制剂。如 川 芎 嗪 是 由 伞 形 科 植 物 川 芎 Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎提取的有效成分,川芎嗪经胃肠道给药后, 大部分在胃肠道迅速吸收, 为了提高其生物利用度而制备成缓释片[13·14]。从菊科植物短葶飞蓬 Erigeron breviscapus (Vant.) Hant.-Mazz 中提取的黄酮类成分灯盏花素的血浆半衰期很短而被制备成脂质体[15]。 已有些中药缓控释制剂申请了专利,有代表性的专利有马钱子生物碱脂质体及其制备方法、复方白芨微球、中药丹参有效部位及其缓释制剂与医药用途和制备方法、 灯盏花素缓释胶囊及其制备方法、生脉缓释胶囊及其制备方法、含中药环维黄杨星 D的缓释微丸和胶囊及制备方法、齐墩果酸口服缓释片剂的制备方法、复方丹参缓释片及制备方法等;有些中药缓控释制剂获得新药证书,如银杏叶缓释片、冠心苏合缓释胶囊、灯盏花素缓释片、黄杨宁缓释片、银杏叶提取物缓释胶囊、舒压缓释片、灯盏花素缓释胶囊、珍菊降压缓释胶囊等;也有些中药缓控释制剂被批准进入临床研究,如灯盏花素缓释片(治疗脑血管疾病) 、黄杨宁缓释片(治疗心脏病) 、银杏叶缓释片(治疗脑血管疾病)和苦参素缓释片(治疗乙肝)等十余个品种;已有上市的中药缓控释制剂有雷公藤双层片和正清风痛宁缓释片两个品种。

 

2缓控释制剂的剂型分类

 

2. 1缓控释片剂

片剂是一种较为传统的制剂, 使用广泛, 将其制成缓控释制剂可以有较为广阔的发展市场。宋洪涛等[16]以舒胸片为模型药物, 加入 PEG6000. HCO EVA28/250 制成具有 3h 6h 时滞的定时控释片, 使中药性质不同的成分在缓释的同时达到了同步释放的目的。Cherng ju Kim[17]将三层环形结构与片剂相结合来延迟药物的释放以达到较好的控释作用。此外, 迷你片(微片)近来也广泛受到关注, 它兼有微丸和片剂的优点, 即属于多剂量剂型, 避免组分之间的影响, 可塑性强[18]。只要克服了粉体学因素、 成本因素和粘附因素的影响,迷你片可以有更广阔的发展潜力。

2. 2缓控释微胶囊剂

微胶囊是指一种具有聚合物壁壳和微型容器或包装物。史新元[19]以壳聚糖为核心壁材, 以乙基纤维素为包衣材料, 维生素 D2 为模型药物建立微胶囊控释体系。结果表明, 该微胶囊不仅在肠液中达到了缓释效果, 还减少了药物在胃液中的释放。

2. 3缓控释微丸

缓控释微丸是将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包控释膜衣而制备的小型丸剂[20]。其优点是可以提高生物利用度, 多剂量释药, 释药的可控性较强。施洁明[21]等采用离心造粒技术值得含药丸芯, 并选用聚丙烯酸数值 Eudragit NE30D 作为缓释包衣材料制备了盐酸青藤碱 24h缓释微丸, 经体外考察, 释药结果良好。

2. 4缓控释注射剂

注射剂由于安全性问题受到人们的关注,但将缓控释制剂与注射剂相结合的方式在制剂学上取得了较大的进展。缓控释注射剂包括微球、 纳米粒、 凝胶、 脂质体等。高科攀[22]等通过对聚酯类微球在注射剂中的运用发现, 在生物降解微球控释机制、 处方工艺开发和产品质量控制三方面的共同要求下, 可建立与实时释放具有良好相关性的加速释放发放。脂质纳米粒、 纳米胶束等也作为新型载体被运用[23]。此外, 还有膜剂、 栓剂等采用缓控释技术进行给药。

 

 

3中药缓控释制剂辅料应用进展

 

3.1水凝胶

水凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体,其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的,也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态,过量水存在时,发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分,溶胀而不溶解。 

水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,

通过生物粘附作用长时间粘附于黏膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。常用的水凝胶有天然胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、合成聚合物。

3.2  生物降解聚合物

    生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键,可以自动降解;在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子;与机体有良好的相容性,降解产物或代谢产物安全无毒。生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统,目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型。如:聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。

3.3  离子交换树脂

    离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物,由三部分构成:三维立体结构的网状骨架;与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团;与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子(如:H+、OH) 。离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂,可以再生,反复使用,离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等。树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐,达到延长药物作用时间,稳定释药速度,离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中[24]。 常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。

 

 

 

 

 

4中药缓控释制剂的体内外评价

 

4.1体外释放度研究

    释放度数据是缓控释制剂体外评价的最基本和最重要的信息, 因为复方中药有效成分复杂, 一种或几种释放度数据不足以反映整体的同步释药特征。而中药色谱指纹图谱具有整体、 宏观、 模糊等特点,可从整体上把握制剂的释放行为。 因此,可以考虑将复方中药缓释制剂的体外释放度指纹图谱和指标性成分的释放度数据相结合来对制剂的释放度进行研究和评价。朱盛山等[25]采用转篮法和高效液相色谱 (HPLC) 指纹图谱法对复方丹参缓释片的水溶性成分进行释放度评价。 结果表明, 研制的复方丹参缓释片中水溶性成分具有较好的释放度,基本能够表现出一致的释放行为。特别是采用 HPLC 指纹图谱法进行分离分析, 能够同时评价丹酚酸和三七皂苷等多种成分的释放情况, 体现了复杂成分的均衡释放。

4.2体内药动学和生物利用度研究

     中药药动学的研究按照观察、测定指标的不同, 可分为血药浓度法和生物效应法两大类, 前者以化学成分为指标, 通过血药浓度测定法计算药动学参数, 属于微观的药动学研究方法, 后者是以生物效应为指标, 通过测定效应强度来进行药动学参数的推算, 属于宏观的药动学研究方法, 常见的有药理效应法、 毒理效应法和微生物法。

4.2.1血药浓度法

该法虽能定量表达一种或几种成分在体内的动态过程, 客观反映它们对机体的作用及在机体的命运, 但由于中药成分复杂, 有效成分含量较低, 所测化学成分只是众多化学成分的几种, 因而只能部分反映母方。有学者通过比较葛根总黄酮生物黏附性缓释片和普通片在犬体内的药动学和生物利用度, 发现葛根素血药浓度变化符合一级吸收一室模型, 葛根总黄酮缓释片在犬体内表现出较好的缓释特性; 生物利用度也明显高于普通片, 可为临床合理应用该药提供实验依据[26]T ang X [27]制备了冠心苏合 pH 依赖型梯度缓释胶囊, 采用血药浓度和血清药理学的方法进行药动学实验, 与丸剂比较, 相对生物利度分别为 95.62% 121.82%, 表明冠心苏合pH 依赖型梯度缓释胶囊与丸剂在体内的吸收、 分布、 代谢等基本一致。

4.2.2药理效应法

    是以药物的药理效应强度为测定指标,建立量- 效关系曲线、 时- 效关系曲线及相对生物利用度- 时间关系曲线, 绘制剂量标准化曲线, 再据其拟合房室模型, 计算药动学参数。宋洪涛等[28]研制的麝香保心pH 依赖型梯度释药微丸以增加大鼠心肌营养性血流量的药理效应为指标, 测定了该制剂的药动学参数。

 

 

 

 

5中药缓控释制剂研究存在的主要问题

 

5.1  中药缓控释剂的物质基础不明确

    大多数中药的药效物质基础尚不明确, 且即使有效成分明确, 也可能由于体内释放-吸收过程的相互作用而发生化学、 代谢和效应的变化。因此, 明确中药复方药效物质基础及其相互作用机理是系统研究中药缓控释制剂体内外释药特征的重要基础。

5.2 中药的效应复杂

    中药的特点是多组分、 多靶点、 多途径、 多环节和整体性, 其疗效是多组分作用的结果, 单一组分或少数组分难以反映整体的作用。因此, 作为缓控释制剂设计的基础, 多组分释放和吸收动力学评价方法应有所创新, 以适应中医药的特点

5.3 现有评价方法存在局限性

传统分析方法在痕量组分的分析方法与设备水平上存在局限性。现在, 面向多组分在线分离和定量分析的 LC- MS LC- NMR等先进分析技术日渐成熟和普及, 能够满足多组分的中药缓控释制剂释放 - 吸收动力学测定要求, 为中药缓控释制剂的研发提供了仪器和技术方法的保证。同时, 在缓控释制剂释放动力学评价方法学上要突破单一组分逐个评价的传统束缚, 建立中药多组分体内外释放、 吸收动力学评价的数学模型、 新方法和新理论。

 

 

6 展望

 

中国进入 WTO 以后, 西药的仿制日趋艰难, 随之, 中药市场的开发已迫在眉睫, 虽然目前制备中药缓释制剂尚有许多困难, 但随着科学技术的飞速发展, 各学科之间相互渗透、 互相促进, 新辅料、 新材料、 新设备、 新工艺的不断涌现和载体的修饰, 研制、 开发中药缓控释制剂将对中药药剂学科以及整个中药现代化产生深远的影响。与一般制剂相比, 缓控释制剂具有服药次数少, 使用方便, 可保持平稳的血药浓度, 避免峰谷现象, 可定时、定位释药等优点。但由于绝大多数中药在临床上发挥治疗作用的物质基础不清, 使中药缓释制剂研究的难度加大, 这就要求在中药前处理、 缓控释辅料的选择、 制剂处方的设计及成型工艺以及缓控释制剂体内过程等方面下功夫。因此, 加快中药缓控释制剂的研究开发, 是临床应用发展的需要, 是中药药剂学科学发展的需要, 是大势所趋。可以说, 中药缓控释制剂的研究困难很大,但前景广阔, 意义巨大。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

参考文献

 

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